Die Universität Greifswald wurde am 17. Oktober 1456 mit päpstlicher Genehmigung durch Herzog Wartislaw IX. von Pommern-Wolgast feierlich eröffnet. Die landesherrliche Gründung ist vor allem der Initiative und der großzügigen Förderung durch den Greifswalder Bürgermeister Heinrich Rubenow zu danken.

Bis zur Wende zum 16. Jahrhundert hatte Greifswald Bedeutung für Studenten aus den nördlichen Reichsgebieten und Skandinavien erlangt. Doch der Reformation stand die Universität ablehnend gegenüber, was zusammen mit einer Pestepidemie dafür sorgte, dass ab 1527 keine Einschreibungen mehr erfolgten.

1539 wurde die Universität Greifswald mit einem Lehrprogramm nach Wittenberger Vorbild wiedereröffnet. Sichtbarer Ausdruck des Neubeginns war die Errichtung eines eigenen Universitätsbaues (Ernesto-Ludovicianum 1591-1596) und der Aufbau einer Bibliothek ab 1604. Die Schenkung des Amtes Eldena an die Universität 1634 durch Herzog Bogislaw XIV. sollte den dauerhaften Unterhalt der hohen Schule gewährleisten und hat ihr die wirtschaftliche Selbstständigkeit bis 1872 ermöglicht. Der Dreißigjährige Krieg (1618-1648), in dessen Folge Vorpommern und die Universität unter schwedische Herrschaft kamen, machte erste Anzeichen einer wissenschaftlichen Blüte vorübergehend wieder zunichte.

Die „Schwedenzeit“ (bis 1815) ist der Universität trotz wiederholter und anhaltender Kriege gut bekommen. Impulse der Aufklärung wurden von der Universität, die nun immer mehr als Kulturbrücke nach Schweden fungierte, aufgenommen und durch Gelehrte wie J. P. Palthen, A. v. Balthasar, H. E. Warnekros und P. Ahlwardt verständig gefördert. Nach dem Entwurf von A. Mayer wurde 1747-1750 das heutige Hauptgebäude der Universität mit seiner berühmten Aula errichtet.

1815 kam Schwedisch-Pommern an Preußen. Die Universität war nunmehr die kleinste, aber auch die älteste Preußens. Besonders die Medizin entwickelte sich damals rasant. Die Erweiterung des klinischen Bereiches und die frühe fachliche Differenzierung trugen dazu bei, dass sich in Greifswald die zweitgrößte Medizinische Fakultät Preußens entwickelte, an der Forscher wie F. Loeffler und F. Sauerbruch wirkten. Die erste Landwirtschaftliche Akademie Preußens wurde 1835 auf dem Universitätsgut Eldena gegründet und bestand in enger Verbindung mit der Universität bis 1876.

Im Jahr 1856 wurde vor dem Hauptgebäude der Universität das Rubenowdenkmal errichtet, was dem Platz zu seinem Namen „Rubenowplatz“ verhalf. 

Seit dem Ende des 19. Jahrhunderts wurden in Greifswald zahlreiche Hochschulneubauten errichtet. Neben einigen Kliniken und dem Audimax entstand hier 1882 die Universitätsbibliothek als eines der ersten Gebäude mit freitragender Magazinkonstruktion. Seit 1925 expandierte die Universität mit ihren medizinischen und naturwissenschaftlichen Instituten auf einem von der Stadt Greifswald geschenkten Gebiet im Osten der Stadt. Hier entsteht heute der neue Campus.

1908 wurden erstmals Frauen zum Studium zugelassen. Immer wieder wurde die Universität durch privates Mäzenatentum unterstützt. Dafür steht, neben den etwa 50 Stipendien aus privaten Stiftungen, die in Greifswald bis 1920 vergeben wurden, auch die Einrichtung der ersten deutschen Biologischen Forschungsanstalt auf der Insel Hiddensee durch die Gesellschaft der Freunde und Förderer der Universität.

1933 nahm die Universität den Namen Ernst-Moritz-Arndt-Universität an. Zahlreiche Akademiker wurden in den folgenden Jahren Opfer nationalsozialistischer Verfolgung und Willkür, die in den Reihen der Universitätsangehörigen, Studierenden wie Lehrenden auf keinen nennenswerten Widerstand stießen. Die Organe der akademischen Selbstverwaltung wurden weitgehend eliminiert.

Greifswald ist 1945 auch Dank des Einsatzes Universitätsangehöriger bei der kampflosen Übergabe an die Rote Armee der Zerstörung entgangen. Am 15. Februar 1946 konnte der Lehrbetrieb wieder aufgenommen werden. Die Juristische Fakultät blieb bis zu ihrer Wiedererrichtung 1992 geschlossen. Geprägt durch die Hochschulreformen von 1945/46, 1951 und 1968 entwickelte sich Greifswald zur sozialistischen Hochschule. Die Fakultäten und Institutsstruktur gingen 1968 in den neu gebildeten Sektionen auf, der Akademische Senat hörte auf zu existieren.

Nach der politischen Wende 1990 wurden die Fakultäten und der akademische Senat neu eingerichtet. Mit dem Inkrafttreten der ersten Grundordnung 1995 war der Prozess des rechtlichen und strukturellen Umbaus sowie der Evaluation der Fächer und Mitarbeitenden weitgehend abgeschlossen.

Seit der deutschen Wiedervereinigung gibt es immer wieder hochschulinterne, aber auch öffentlich geführte Debatten über den Namenspatron der Universität, Ernst Moritz Arndt (1769–1860). Im Frühjahr 2010 wird nach eingehender wissenschaftlicher Befassung sowie einer öffentlichen Anhörung im Senat über eine Änderung des Universitätsnamens in der Grundordnung abgestimmt. 22 Senatorinnen und Senatoren stimmen für die Beibehaltung des Namens, 14 stimmten dagegen; die notwendige Zweidrittelmehrheit für eine Änderung der Grundordnung kommt nicht zustande.

Im Frühjahr 2016 beantragen zwölf Senatorinnen und Senatoren erneut eine Abstimmung über den Namen der Universität. Die Antragsteller begründen ihren Antrag damit, dass das Festhalten am umstrittenen Namenspatron Arndt die Gewinnung internationaler Studierender und Wissenschaftler sowie die Darstellung der Universität als ein Ort fortschrittlicher Wissenschaft erschwert. Außerdem verweisen sie darauf, dass ein Namenspatron identitätsstiftend und der Name von der großen Mehrheit der Universitätsangehörigen mitgetragen sein sollte. Dies war ihrer Ansicht nach an der Universität Greifswald bis zu diesem Zeitpunkt nicht der Fall.

Der Senat setzt eine Namenskommission ein, die eine hochschulöffentliche Diskussion am 11. Januar 2017 zu Für und Wider eines Namenspatrons vorbereitet. Während dieser Diskussion wird deutlich, dass es nach wie vor sehr unterschiedliche Bewertungen zur Eignung Ernst Moritz Arndts als Namenspatron der Universität gibt. Während die einen Arndts antisemitische und nationalistische Äußerungen für unvereinbar mit dem im Leitbild der Universität geforderten Grundsatz der Weltoffenheit sehen, heben andere wiederum Arndts Einsatz für die Abschaffung der Leibeigenschaft und für Meinungs- und Pressefreiheit hervor.

Während der Sitzung des Akademischen Senats am 18. Januar 2017 stimmen 24 Senatorinnen und Senatoren für eine Ablegung des Namens, 11 stimmten für eine Beibehaltung des Namens. Es gibt eine Stimmenthaltung. Die Zweidrittelmehrheit für eine Änderung des Universitätsnamens in der Grundordnung wird erreicht. Am 7. März 2017 teilt das Bildungsministerium des Landes Mecklenburg-Vorpommern mit, dass die Änderung des Namens in der Grundordnung aus formellen Gründen nicht genehmigt werden kann. Hochschulleitung und Senat akzeptieren die Entscheidung des Ministeriums. Unabhängig von der Namensdiskussion trifft der Senat Entscheidungen mit der die Grundordnung so angepasst wird, dass rechtssichere Verfahren gewährleistet werden können.

Nachdem die Mängel in der Grundordnung behoben sind, wird am 18. Oktober 2017 im Senat erneut über einen Antrag zur Änderung des Universitätsnamens in der Grundordnung der Ernst-Moritz-Arndt-Universität diskutiert. Hauptargument dafür ist, dass wesentliche Positionen Arndts im Gegensatz zum Leitbild der Universität stehen. Diese Leitbild wurde ohne Gegenstimme beschlossen. Der Antrag wird kontrovers diskutiert b.z.w. um weitere Vorschläge ergänzt. Der Antrag wird nach Abschluss der Diskussion in eine juristischen Prüfung gegeben, um Rechtskonformität abzusichern. 

Am 15. November 2017 schlagen die Vertreter der wissenschaftlichen und der weiteren Mitarbeiter im Senat ein Meinungsbild zum Universitätsnamen vor. Die Statusgruppenvertreter der Studierenden und Professoren schließen sich diesem Wunsch an. Aufgrund der langen und kontroversen Diskussion um das Thema wollen die Senatorinnen und Senatoren gern wissen, wie die Mitglieder der Universität zu dem Thema stehen. In dieser Umfrage geht es um ein Meinungsbild. Die Ergebnisse werden am 11. Dezember 2017 veröffentlicht.

Der Akademische Senat entscheidet sich am 17. Januar 2018 für einen Kompromissvorschlag. Nach diesem wird der Namen Ernst Moritz Arndt ablegt; der Namenszusatz Ernst Moritz Arndt kann unter bestimmten Voraussetzungen dem künftigen Universitätsnamen vorangestellt werden. Der Änderung des Namens in der Grundordnung in Universität Greifswald stimmten 27 Senatorinnen und Senatoren während der Sitzung zu. Dagegen stimmten 8 Senatorinnen und Senatoren. Es gibt keine Stimmenthaltung.  Die Zweidrittelmehrheit für eine Änderung des Universitätsnamens in der Grundordnung wird damit erreicht.

Das Ministerium für Bildung, Wissenschaft und Kultur des Landes Mecklenburg-Vorpommern genehmigt diese Änderung der Grundordnung der Universität im April 2018 . Nachdem die geänderte Grundordnung durch die Universität am 31. Mai 2018 veröffentlicht ist, tritt die Namensänderung am 1. Juni 2018 in Kraft.